Prototype 2 – продолжение истории заражения Нью-Йорка страшным вирусом. Игра по-прежнему представляет собой экшн от третьего лица с элементами RPG. Теперь игроку предстоит выступить в роли военного Джеймса Хеллера, целью которого является убийство Алекса Мерсера – протагонист первой части и распространитель вируса.

Отправившись в опасную зону и встретившись с Алексом, Мерсер сам заражается. При этом заражение не убивает его, а наделяет сверхспособностями, используя которые он в течение всей игры отбивается от мутантов и бывших сослуживцев, которые активно применяют тяжёлую технику. Главная способность, которую обнаруживает в протагонисте игрок после ввода ключа Prototype – поглощение тел поверженных противников. Это позволяет восстанавливать здоровье и использовать различные приёмы. 

Вооружением Хеллера является как огнестрельное оружие (от пистолетов до ракетных установок), так и собственное мутировавшее тело, которое за доли секунды способно отрастить щупальца, когти, гигантское лезвие и прочие смертельные «органы», поэтому активация Prototype 2 позволяет лишать врагов жизни не только зрелищно и жестоко, но и разнообразно. 

Игровой мир, представленный несколькими районами Нью-Йорка, является открытым для игрока. Ключ активации Prototype 2 не заставляет вас выполнять лишь сюжетные миссии: вы самостоятельно решаете куда отправиться (из-за открытости мира и наличия в локациях огромного количества мирных жителей игру нередко сравнивают с серией GTA).